故事发生在《夺宝奇兵3》之后19年，此时二战已经结束，冷战正打的火热外汇。琼斯博士(哈里森·福特饰)已经是年过六十的老者，对钻山洞跳悬崖之类的极限运动却依然兴趣不减《夺宝奇兵4》。这次他要寻找的宝物是玛雅文明的遗留物水晶头骨，但是一名苏联军队的女特工斯帕科(凯特·布兰切特饰)也盯上了这个有可能成为致命武器的好东西，她在全世界安排了大量手下来乾掉琼斯博士鲜花。在边找边逃的过程中，琼斯遇到了一名不到20岁的大背头青年…乙肝。
